ISSの環境制御・生命維持システム（ECLSS）は、気圧、酸素濃度、水、火災消火、その他の要素を提供もしくは制御する。エレクトロンシステムは、酸素を発生してISSに供給する。最も優先される生命維持システムはISSの空気制御だが、さらに乗員が発生したり使用したりした排水や水分の収集、処理、保存もする。たとえば、システムはシンク、シャワー、尿や結露から水をリサイクルする。人体が出す副産物を空気中から除去するには、主に活性炭フィルタを用いる。
ISSの姿勢（方向）は、2つのメカニズムで維持される。通常、システムはコントロール・モーメント・ジャイロ（CMG）を使ってISSを正しい方向、すなわちデスティニーをユニティの前方に、Pトラスを左舷側に、ピアースを地球側（底側）に向ける。CMGシステムが飽和すると、ISSの姿勢をコントロールすることができなくなってしまう。この場合、ロシアの姿勢制御システムが自動的に引き継ぐように設計されている。ロシアのシステムはロケットエンジンを使って、ISSの姿勢を維持しつつCMGシステムが不飽和化できるようにする。これは、第10次長期滞在の間に実際に起こった。 スペースシャトルオービタがISSにドッキングしている時は、オービタを姿勢制御に用いることもできる。 STS-117ではS3/S4トラスが設置されていたので、この手順が使われた。
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ISSは最低高度278 km、最高高度460 kmの範囲の軌道に維持される。通常の最大の制限は、ソユーズ宇宙船のランデブーが可能な425 kmである。ISSの高度は大気の抵抗と重力傾斜効果によって絶えず低下しているので、毎年数回、より高い高度にブーストする必要がある。高度のグラフは、毎月約2.5 kmずつ徐々に低下することを示している。ブーストはズヴェズダの2基のブースター、ドッキング中のスペースシャトル、プログレス補給船、あるいはESAのATVで実行することができる。およそ2周回（3時間）に渡ってエンジンを作動させ、数km高い高度に押し上げる。スペースシャトルが大きなペイロードを楽にISSへ運べるように、高度は比較的低く抑えられている。
ISSの組み立てにはスペースシャトルが大きな役割を担っていたが、2003年2月1日、別ミッションで飛行中のスペースシャトル「コロンビア」が大気圏再突入後に空中分解で失われる事故が発生した。スペースシャトルの打ち上げはその後、運行の安全が確認されるまで無期限に停止されたため、ISSの組み立て作業は、2002年11月に行われた「STS-113／国際宇宙ステーション（ISS）組立ミッション11A」を最後に、2005年7月まで停止していた。また、事故前は宇宙飛行士が常時3人まで常駐する体制になっていたが、事故後は2人に減らされている。現在、スペースシャトルのほかにも宇宙飛行士の交代には、ロシアのソユーズ宇宙船が、荷物の輸送は無人のプログレス補給船が使用されている。